中科院学者首次发现胰岛成体干细胞

未知 2022-03-26 14:55
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这不是画家的画作,而是一位生物学家的“画作”。

图|曾艺课题组的超现实艺术作品

在中科院分子细胞科学卓越创新中心的课题组组长曾艺的实验室主页上有一栏名为“Labarts”的艺术作品集,这里展示了课题组成员们拍摄的显微镜下荧光示踪的照片。

这些、肠系膜血管和淋巴管,也有类器官、小鼠胚胎、乳腺、肝细胞等结构,它们的共同点是都展示出了微观世界的超现实之美。曾艺说,作品集目的是致敬那些善于发现美的眼睛、充满创意的头脑。

图|曾艺课题组的超现实艺术作品

据曾艺介绍,每年五月,课题组都会应中国细胞生物学会的号召为中、小学生举办,进行干细胞的科普,这些图片会被印成明信片和纪念品送给他们,希望能为这些年轻人埋下一颗科学的种子。

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曾艺在成体干细胞的多种器官来源方向取得了一系列激动人心的成果。,DeepTech联系到曾艺研究员,对她加入中科院分子细胞卓越中心10年以来的工作进行了专访。

图|曾艺课题组的超现实艺术作品

成体干细胞(AdultStemCells,ASCs)是存在于人与哺乳动物的组织与器官中,具有自我更新、高度增殖和分化潜能的、正常的细胞群体。“在生理或适当的诱导条件下,可被激活分化出组成该器官组织的各种细胞类型,替代生理性衰亡细胞,维持机体的正常结构和功能。”

图|曾艺

由于ASCs存在于人体内多种组织和器官中,来源广泛,其应用规避了伦理问题与胚胎干细胞(EmbryonicStemCells,ESCs)应用所涉及的免疫排斥问题;也能在一定程度上避免诱导性多能干细胞(inducedpluripotentstemcells,iPSCs)的成瘤性问题。另外ASCs还可以诱导分化成含有特定器官的多种组成细胞,行使一定功能的类器官(organoid),能够移植入患者体内修复受损器官,恢复正常功能,所以应用前景十分广泛。

但是目前对于不同器官来源ASCs的研究发展并不均衡,血液、肠道上皮、皮肤等ASCs的研究较深入,而其它一些器官的ASCs研究较少;而且ASCs的应用也依然处于较为初期的阶段,亟需对不同器官来源的ASCs进行细胞身份鉴定、调控机制与临床转化应用研究。

延续博后期间扎实的研究基础,首次发现乳腺多能干细胞及三阴性乳腺癌治疗的特异靶标

聊到现在所有工作的起源与基础,曾艺回忆说自己在西蒙菲莎大学攻读分子及细胞生物学博士期间,以及在斯坦福大学HowardHughes医学院从事博士后研究期间都专注于发育生物学研究,关注组织器官发育相关的经典信号通路如Wnt的调控作用。

在多年扎实研究工作的基础上继续深入挖掘,曾艺团队于2015年在Nature发表了她们的工作。这项工作首次发现了存在于乳腺中的多能干细胞(mammarystemcells,MaSCs),这些细胞以Wnt信号通路的新靶点蛋白C受体(ProteinCreceptor,Procr)为特异标记,定位于基底层,表现出上皮-间充质转化(epithelial-to-mesenchymaltransition,EMT)的特征。表达Procr的细胞在移植实验中表现出较高的再生能力,并通过谱系追踪发现其能分化为乳腺上皮的所有谱系。

图|Nature刊文

中科院学者首次发现胰岛成体干细胞

该研究发现了乳腺多潜能干细胞的身份,还为靶向治疗乳腺癌提供了新思路。

乳腺癌有多种分型。目前,临床上患者生存率相较其他分型更低的三阴性乳腺癌发病年龄小(好发于40岁的绝经前女性),侵袭性强,远处转移风险较高,因雌激素受体(ER),孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER-2)均表现为阴性而得名。

三阴性乳腺癌临床发病率占全部乳腺癌患者的20%左右,晚期患者5年生存率仅为14%。三阴性乳腺癌如此难治的原因正是由于癌细胞处于低分化的“漠然”状态,且缺乏有效的治疗靶点,对现有药物不能做出有效应答。

EMT与癌细胞的干性特性有关,由于基底Procr+MaSCs在正常乳腺中表现出EMT特征,因此猜想这些细胞就是三阴性乳腺癌干细胞的起源之一。既有研究表明在人类乳腺癌中,Procr在CD44+癌症干细胞表达,Procr在癌细胞系中的表达促进了肿瘤的形成和转移。

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如果是这样,编码细胞膜表面受体蛋白的Procr可以作为理想的药物靶点。曾艺团队与复旦附属肿瘤医院邵志敏团队合作,证明Procr在一大部分三阴性乳腺癌病人的组织样品高表达,而且Procr标记的是其中的肿瘤干细胞。

进一步地,他们研发了针对干细胞的Procr中和性抗体,在小动物模型中有效拮抗三阴性乳腺癌的发展。该工作发表在2019年的CellResearch期刊。

图|针对干细胞的Procr中和性抗体拮抗三阴性乳腺癌

发现胰岛也有成体干细胞

在发现Procr能够作为乳腺多能干细胞的特异标记后,曾艺团队推测该受体蛋白可能在多种成体干细胞表面特异表达。事实果然如此,2016年他们发现Procr能够标记血管内皮干细胞,2019年发现Procr标记了卵巢上皮干细胞。

“但是这些结果并不出人意料”,曾艺说,“因为这些组织中有干细胞存在本来就是学界共识。真正令人惊喜的是我们解答了胰岛中是否有多能干细胞存在这个具有争议性的问题。”

这项研究于去年发表于Cell。在这项研究中曾艺团队对成年小鼠的胰岛进行高通量的单细胞转录组测序,筛选出了具有EMT特性并特异表达Procr的细胞。谱系示踪实验也表明Procr+细胞在体内正常生理状态下分化形成胰岛的全部内分泌细胞类型。

Procr+胰岛干细胞的发现不仅是干细胞基础研究的重大突破,还为糖尿病的治疗开拓了新路径。糖尿病是由多种病因引起的以高血糖为特征的慢性代谢疾病,、血管、眼睛、肾脏等多个器官造成不可逆的损害。

国家卫健委的统计数据显示,中国有超过1.2亿糖尿病患者,他们需要面对终生使用胰岛素来进行治疗的“诅咒”。近年来,胰岛移植作为新兴的糖尿病治疗方法或许能打破这个诅咒,但供体胰岛的严重不足限制了这种方法的普及。现在,曾艺团队的发现或许成为供体胰岛来源的保证。

他们利用分离出的Procr+胰岛干细胞与内皮细胞进行共培养,成功获得有功能的胰岛类器官。这种在体外重构的类器官包含胰岛所有的细胞类型,以胰岛β细胞为主,能在体外稳定快速地传代扩增,并且能够迅速地响应糖刺激、分泌胰岛素。当给糖尿病小鼠模型体内植入长期培养的类器官,它们能像新鲜分离的胰岛细胞那样恢复小鼠的血糖水平,挽救糖尿病表型。

图|胰岛干细胞分子表达特征及体外胰岛类器官培养

这项工作建立的小鼠胰岛类器官不仅能够作为体外模型,研究生理及病理(遗传操纵、药物影响)条件下胰岛细胞的增殖、分化及其与微环境的相互作用。更重要的是,它让人们看到了胰岛类器官作为未来胰岛供体移植治疗糖尿病的新希望。

回国组建实验室的契机

的契机,曾艺回忆说先是在2008年北京举,西方媒体的报道大多是带着偏见的、负面的,甚至带有歧视的。这件事对她的震撼很大,留学生的游行抗议活动。

然后是在2009年博,曾艺在博后导师鲁尔·努斯(RoelNusse)的帮助下,回国进行了一系列交流活动,很高兴看到国内的研究水准突飞猛进,她深深感到在国内也能做出很好的工作,所以选择加入了中科院生化与细胞所(后改名为中科院分子细胞科学卓越创新中心)建立实验室。现在看来这是个非常正确的决定。

谈及今后的工作计划,曾艺告诉DeepTech发表论文并不是研究的结束。相反,发现干细胞是胰岛基础科学研究和转化应用的一个新的开始。需要更多生物学家、临床医生、制药科学家一起努力、共同合作,才真正推动相关的科学进步和临床转化。

该团队下一阶段的工作是要回答人体组织器官内是不是也有这样的胰岛干细胞,进一步了解它们的调控机制以及与周围生态位间的互动。这有助于掌握如何在体内调控干细胞的分化,通过合适的刺激实现器官的原位再生。以及通过体外培养为再生医学提供供体功能(类)器官,这些体外衍生的(类)器官也能作为研究器官分化机制,或者进行药物敏感性测试的工具。这些基础研究发现的转化应用合作已经稳步开展,。

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